Dogecoin - An open-source peer-to-peer digital currency (访问: hash.cyou 领取999USDT）

　　ROR1不仅在恶性细胞中异常表达，还参与对细胞增殖、存活和迁移重要的信号蛋白的激活。在CLL中，Wnt5a/ROR1通过ARHGEF家族衔接蛋白激活Rho GTPase RhoA和Rac1，Wnt5a还诱导HS1的酪氨酸磷酸化，导致ROR1依赖的细胞迁移。此外，Wnt5a/ROR1诱导NF-κB信号通路的激活，导致促炎症细胞因子如IL-6的自分泌调节。ROR1的表达水平与CLL的进展密切相关，使其成为预后的良好生物标志物。在肺癌中，ROR1参与c-Src和MET的激活，导致肿瘤细胞凋亡的抑制，ROR1还被发现是cavin-1和caveolin-1的支架蛋白，可激活肺腺癌中的AKT。在乳腺癌中，ROR1促进了PI3K/AKT通路的激活，高ROR1表达与疾病更严重的进展相关。总之，在许多类型的恶性肿瘤中观察到ROR1的异常表达和相关的促生长信号事件，使ROR1成为抗癌药物开发的一个有吸引力的治疗靶点。

　　SMAC技术利用Sortase A，一种源自金黄色葡萄球菌的转肽酶，可以催化含有寡甘氨酸的分子连接到具有序列基序的蛋白质（LPXTG）。PNU-159682是奈莫霉素的肝脏代谢物，可抑制DNA拓扑异构酶II，其效力比亲本分子高三个数量级。有趣的是，与其他有效载荷相比，基于蒽环类的连接子有效载荷通过SMAC技术的共轭效率更高，DAR在3.7到3.9之间，通过简单的链霉素亲和层析步骤可以有效地将DAR增加到4。

　　除了观察到NBE-002的直接抗肿瘤活性外，NBE-002能够增加T细胞对肿瘤的浸润，并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，使它们对针对PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂产生反应。因此，NBE Therapeutics的ADC被称为免疫刺激ADC或IADC。为了测试NBE-002的效力，已经在不同的临床前癌症模型中评估了这种iADC，发现NBE-002在每个适应症中都显示出显著的抗肿瘤活性。NBE-002目前正在进行1/2期临床试验（NCT04441099），以评估晚期实体瘤，尤其是三阴性乳腺癌患者的安全性和耐受性。

　　由于UC-961识别独特的表位，这种抗体在结合时会触发ROR1的明显内化，有利于向ROR1阳性肿瘤细胞传递细胞毒性有效载荷。VLS-101在体外模型中被证明能有效诱导细胞周期阻滞和凋亡，并在异种移植物模型中有效阻断体内肿瘤生长。在血液系统恶性肿瘤的一期研究（NCT03833180）中，VLS-101耐受良好，对晚期套细胞淋巴瘤（MCL）或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者有效，MCL组的ORR达47%（7/15），包括3例CR和4例PR；DLBCL组的ORR达80%（4/5），包括2例CR和2例PR。目前，一项针对实体瘤（包括乳腺癌和肺癌）患者的2期研究（NCT04504916）正在进行中。

　　ROR1在各种实体和血液肿瘤细胞中广泛表达，使其作为AD 药物开发的极具吸引力的重要靶点。由于独特的位点特异性偶联策略，NBE-002和LCB71都是具有给定DAR的同质ADC，这有利于生产制造。此外，两种ADC中的稳定连接子也提供了更好的药代动力学特征。尽管VLS-101的产品不是同质性的，可能存在类似于Adcetris、Polivy和Padcev的稳定性问题，但一项1期研究已经证明了MCL和DLBCL患者的安全性和临床疗效，是目前处于2期临床试验中的最领先的抗ROR1 ADC。无论如何，所有3个抗ROR1 ADC看起来都非常有前景，而最近的3个主要商业交易可能会促进针对ROR1的多种治疗方式的快速发展。