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　　图8a-8b。4-4lc-ab构建体在人源化小鼠中未引起b细胞耗竭。图8a：通过iv注射施用了200μg/小鼠单剂抗体治疗(4-4lc-ab)的人源化小鼠的抗-cd20-apc门控的人b细胞的facs图。在抗体治疗的第-1、1和3天通过眼球后抽血采集血液。facs图代表每个治疗组n＝4只小鼠。对照组施用利妥昔单抗或无关对照抗体。图8b：示出相对于对照ab组，每个治疗组中cd45门控的人白细胞中cd20+b细胞的百分比的平均值和标准差的线j。mcl特异性抗体构建体的生物学功能的体内鉴定。图9a：在mcl模型中4-4抗体构建体治疗的治疗方案。nsg小鼠用最小致死剂量的肿瘤细胞经iv攻击并随机分组，每组n＝5。经iv注射给每只小鼠施用具有10×10

　　nk细胞和5×104iuil2的600μl抗体。对照小鼠仅单独施用pbs或nk细胞。在第3、8、13和18天进行治疗。将肿瘤细胞进行工程化以表达红色荧光素酶，从而可以使用生物发光成像监测肿瘤生长。图9b-9d：抗体构建体处理后，mcl肿瘤异种移植小鼠中肿瘤的生物发光图像。图9e-9j：追踪90天的用4-4抗体构建体处理的肿瘤异种移植小鼠的无肿瘤(图9e，9g，9i)和总体(图9f，9h，9j)存活曲线依鲁替尼(ibrutinib)抗性mcl模型中比较了每种治疗在300μg和600μg之间的4-4lc-ab剂量效果。示出在肿瘤攻击后第13、17、20、28、41和90天拍摄的图像。图9c和9f：实验组在z-138依鲁替尼抗性mcl模型中比较了300μg的4-4lc-ab与4-4lcfv-ab构建体的抗体治疗。图中示出肿瘤攻击后第14、24、34、50、70和80天的图像。图9d和9g：实验组在jeko-1-cd20-ko利妥昔单抗抗性mcl模型中比较了300μg的4-4lc-ab构建体与4-4lcfv-ab构建体的抗体治疗。示出肿瘤攻击后第15、26、38、50、70和90天的图像。加入另外的利妥昔单抗阴性对照。图10。编码图2a所示抗体构建体的表达载体。

　　除非另有说明，否则术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分，是指可以完全饱和的、单不饱和或多不饱和的直链(即无分支)或支链的非环状碳链(或碳)或其组合，及可以包括具有指定碳原子数(即c1-c10表示1-10个碳)的二价和多价基团。饱和烃基的实例包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2,4-戊二烯基，3-(1,4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基以及更高级的同系物和异构体。烷氧基是经氧接头(-o-)附着于分子其余部分的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。

　　除非另外说明，术语“杂烷基”自身或与另一术语组合是指稳定的非环状直链或支链或其组合，包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如o、n、p、si或s)，及其中氮和硫原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。杂原子o、n、p、s和si可位于杂烷基的任何内部位置或者位于烷基附着分子的其余部分的位置。例子包括但不限于：-ch2-ch2-o-ch3，-ch2-ch2-nh-ch3，-ch2-ch2-n(ch3)-ch3，-ch2-s-ch2-ch3，-ch2-ch2，-s(o)-ch3，-ch2-ch2-s(o)2-ch3，-ch＝ch-o-ch3，-si(ch3)3，-ch2-ch＝n-och3，-ch＝ch-n(ch3)-ch3，-o-ch3，-o-ch2-ch3和-cn。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3和–ch2-o-si(ch3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括2个任选不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括3个任选不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括4个任选不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括5个任选不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂烷基部分可包括多达8个任选不同的杂原子(例如o、n、s、si或p)。

　　相似地，除非另有说明，否则术语“杂亚烷基”自身或作为另一取代基的一部分，是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-ch2-ch2-s-ch2-ch2-和-ch2-s-ch2-ch2-nh-ch2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据任一链末端或两端(例如亚烷氧基，亚烷基二氧基，亚烷基氨基，亚烷基二氨基等)。更进一步，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团化学式的书写方向不提示该连接基团的方向。例如，化学式-c(o)2r-既表示-c(o)2r-也表示-rc(o)2-。如上所述，如本文所用，杂烷基基团包括通过杂原子附着于分子其余部分的那些基团，例如-c(o)r、-c(o)nr、-nrr”、-or、-sr和/或-so2r。当列举“杂烷基”，随后列举特定的杂烷基基团，例如-nrr”等时，应理解术语杂烷基和-nrr”不是冗余的或互斥的。而是列举特定杂烷基以更清晰指示。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-nrr”等。

　　除非另有说明，否则术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合分别表示“烷基”和“杂烷基”的非芳族环状形式，其中构成一或多个环的碳不必需需要与氢键合，因为所有碳化合价均参与与非氢原子的键合。另外，对于杂环烷基而言，杂原子可以占据杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-环己烯基，3-环己烯基，环庚基，3-羟基-环丁-3-烯基-1,2-二酮，1h-1,2,4-基-5(4h)-酮、4h-1,2,4-基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-吗啉基，3-吗啉基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基，2-哌嗪基等。单独或作为另一取代基的一部分的“环亚烷基”和“杂环亚烷基”是指分别衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。杂环烷基部分可包括一个环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括2个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括3个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括4个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括5个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。杂环烷基部分可包括多达8个任选不同的环杂原子(例如o、n、s、si或p)。

　　除非另有说明，否则术语“芳基”是指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或者稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多环(优选1-3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠合的环是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子如n、o或s的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基基团(即多个稠合在一起的环，其中至少一个稠合的环是杂芳族环)。5,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5元且另一个环具有6元，且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元且另一个环具有6元，且其中至少一个环是杂芳基环。6,5-稠环杂亚芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6元且另一个环具有5元，且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子附着于分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基，1-萘基，2-萘基，4-联苯基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-唑基，4-唑基，2-苯基-4-唑基，5-唑基，3-异唑基，4-异唑基，5-异唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1-异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹噁啉基，5-喹噁啉基，3-喹啉基和6-喹啉基。上述每个芳基和杂芳基环系统的取代基选自下述可接受的取代基。单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“杂亚芳基”分别是指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。芳基和杂芳基的非限制性实例包括吡啶基，嘧啶基，苯硫基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，苯并恶二唑基，苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)，苯并二恶烷基，噻萘烷基，吡咯吡啶基，吲唑基，喹啉基，喹噁啉基，吡啶并吡啶基，喹唑酮基，苯并异噁唑基，咪唑并吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并苯硫基，苯基，萘基，联苯基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，吡嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，呋喃基噻吩基，吡啶基，嘧啶基，苯并噻唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，异喹唑基，噻二唑基，噁二唑基，吡咯基，二唑基，基，四唑基，苯并噻二唑基，异噻唑基，吡唑并嘧啶基，吡咯并嘧啶基，苯并基，苯并噁唑基或喹啉基。上述实例可以是取代的或未取代的，及上述每个杂芳基实例的二价基团是杂亚芳基的非限制性实例。杂芳基部分可包括一个环杂原子(例如o，n或s)。杂芳基部分可包括2个任选不同的环杂原子(例如o，n或s)。杂芳基部分可包括3个任选不同的环杂原子(例如o，n或s)。杂芳基部分可包括4个任选不同的环杂原子(例如o，n或s)。杂芳基部分可包括5个任选不同的环杂原子(例如o，n或s)。芳基部分可具有一个环。芳基部分可具有2个任选不同的环。芳基部分可具有3个任选不同的环。芳基部分可具有4个任选不同的环。杂芳基部分可具有一个环。杂芳基部分可具有2个任选不同的环。杂芳基部分可具有3个任选不同的环。杂芳基部分可具有4个任选不同的环。杂芳基部分可具有5个任选不同的环。

　　烷基和杂烷基的取代基(包括通常称为亚烷基，烯基，杂亚烷基，杂烯基，炔基，环烷基，杂环烷基，环烯基和杂环烯基的那些基团)可以是选自但不限于如下的多种基团的一或多个：-or，＝o，＝nr，＝n-or，-nrr”，-sr，-卤素，-sirr”r”，-oc(o)r，-c(o)r，-co2r，-conrr”，-oc(o)nrr”，-nr”c(o)r，-nr-c(o)nr”r”，-nr”c(o)2r，-nr-c(nrr”)＝nr”，-s(o)r,-s(o)2r，-s(o)2n(r)(r”-nrso2r)，-cn及-no2，数目从0至(2m+1)，其中m是这种基团中碳原子的总数。r、r”、r”和r””各自优选独立地是指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如由1-3卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或者芳基烷基。例如当本发明的化合物包括一个以上的r基团时，当存在一个以上的这些基团时，每个r基团独立地被选择为r、r”、r”和r””基团。当r和r”附着于相同的氮原子时，其可以与氮原子组合形成4-、5-、6-或7-元环。例如，-nrr”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述对取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”是指包括与除了氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如-cf3和-ch2cf3)和酰基(例如-c(o)ch3，-c(o)cf3，-c(o)ch2och3等)。

　　与针对烷基所述的取代基相似，芳基和杂芳基的取代基是不同的，选自例如：-or，-nrr”，-sr，-卤素，-sirr”r”，-oc(o)r，-c(o)r，-co2r，-conrr”，-oc(o)nrr”，-nr”c(o)r，-nr-c(o)nr”r”，nr”c(o)2r，nrc(nrr”)＝nr”，s(o)r，-s(o)2r，-s(o)2n(r)(r”,-nrso2r)，-cn，-no2，-r，-n3，-ch(ph)2，氟(c1-c4)烷氧基及氟(c1-c4)烷基，数目为零至芳族环系统上的开放化合价总数；其中r、r”、r”和r””优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的r基团时，当存在一个以上的这些基团时，每个r基团独立地被选择为r、r”、r”和r””。

　　取代或未取代的烷基的情况下，多个r1a取代基可以附着于烷基部分，其中每个r1a取代基任选是不同的。在r-取代的部分被多个r取代基取代的情况下，本文所述每个r-取代基可以使用如r、r”等主符号(primesymbol)()来区分。例如，在一个部分是r3a取代或未取代的烷基的情况中，及该部分被多个r3a取代基取代，所述多个r3a取代基可以区分为是r3a、r3a”、r3a”等。在一些实施方案中，r取代基数是3。两或多个取代基可以任选地结合形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。尽管不是必须的，但是通常发现这种所谓的成环取代基附着于环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基附着于所述基础结构的相邻成员。例如，附着于环状基础结构的相邻成员的两个成环取代基产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基附着于基础结构的单个成员。例如，附着于环状基础结构的单个成员的两个成环取代基产生螺环结构。在另一个实施方案中，成环取代基附着于基础结构的不相邻成员。

　　芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选形成如式-t-c(o)-(crr)q-u-所示的环，其中t和u独立地是-nr-、-o-、-crr，或单键，及q是0-3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选由式-a-(ch2)r-b-所示取代基置换，其中a和b独立地为-crr-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2nr-，或者单键，及r为1-4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地由双键置换。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地用式-(crr)s-x-(c”r”r”)d-所示取代基置换，其中变量s和d独立地是从0-3的整数，及x是-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或者-s(o)2nr-。取代基r、r、r”和r”优选独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基及取代或未取代的杂芳基。

　　如本文所用，“化学接头”是共价接头、非共价接头、肽接头(包括肽部分的接头)、可裂解的肽接头、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的杂亚烷基、取代的或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基或者取代或未取代的杂亚芳基或者其任何组合。因此，本文提供的化学接头可以包括多个化学部分，其中多个化学部分中的每一个在化学上是不同的。或者，所述化学接头可以是非共价接头。非共价接头的实例包括但不限于离子键、氢键、卤素键、vanderwaals相互作用(例如偶极-偶极，偶极诱导的偶极，london分散)，环堆积(π效应)和疏水性相互作用。在实施方案中，化学接头是使用缀合化学形成的，包括但不限于亲核取代(例如胺和醇与酰基卤、活性酯的反应)，亲电子取代(例如烯胺反应)以及加入碳-碳和碳-杂原子多键(例如michael反应，diels-alder加成)。

　　在本文化合物的其它实施方案中，每个取代或未取代的烷基可以是取代或未取代的c1-c2烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的c1-c20亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2-20元杂亚烷基，每个取代或未取代的环亚烷基是取代或未取代的c3-c8环亚烷基，每个取代或未取代的杂环亚烷基是取代或未取代的3-8元杂环亚烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的c6-c10亚芳基，和/或每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5-10元杂亚芳基。

　　在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基是取代或未取代的c1-c8烷基，每个取代或未取代的杂烷基是取代或未取代的2-8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基是取代或未取代的c3-c7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基是取代或未取代的3-7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基是取代或未取代的c6-c10芳基，和/或每个取代或未取代的杂芳基是取代或未取代的5-9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基是取代或未取代的c1-c8亚烷基，每个取代或未取代的杂亚烷基是取代或未取代的2-8元杂亚烷基，每个取代或未取代的环亚烷基是取代或未取代的c3-c7环亚烷基，每个取代或未取代的杂环亚烷基是取代或未取代的3-7元杂环亚烷基，每个取代或未取代的亚芳基是取代或未取代的c6-c10亚芳基，和/或每个取代或未取代的杂亚芳基是取代或未取代的5-9元杂亚芳基。在一些实施方案中，所述化合物是在以下实施例章节、图或表中列出的化学物质。

　　可以选择反应性官能团，由此其不参与或干扰本文所述蛋白质或核酸的化学稳定性。举例来说，核酸可以包括乙烯基砜或其它反应性部分(例如马来酰亚胺)。任选地，核酸可以包括具有式-s-s-r的反应性部分。r可以是例如保护基团。任选地，r是己醇。如本文所用，术语己醇包括具有式c6h13oh所示的化合物，包括1-己醇，2-己醇，3-己醇，2-甲基-1-戊醇，3-甲基-1-戊醇，4-甲基-1-戊醇，2-甲基-2-戊醇，3-甲基-2-戊醇，4-甲基-2-戊醇，2-甲基-3-戊醇，3-甲基-3-戊醇，2,2-二甲基-1-丁醇，2,3-二甲基-1-丁醇，3,3-二甲基-1-丁醇，2,3-二甲基-2-丁醇，3,3-二甲基-2-丁醇和2-乙基-1-丁醇。任选地，r是1-己醇。

　　“核酸”是指单链或双链形式的脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物，及其互补体。术语“多核苷酸”是指核苷酸的线性序列。术语“核苷酸”通常是指多核苷酸的单个单元，即单体。核苷酸可以是核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸或其修饰形式。本文涵盖的多核苷酸的实例包括单链和双链dna、单链和双链rna(包括sirna)，以及具有单链和双链dna和rna混合物的杂合分子。如本文所用，核酸还指与天然存在的核酸具有相同的基本化学结构的核酸。这样的类似物具有修饰的糖和/或修饰的环取代基，但是保留了与天然存在的核酸相同的基本化学结构。核酸模拟物是指具有与核酸的一般化学结构不同的结构但以与天然存在的核酸相似的方式起作用的化合物。这种类似物的实例包括但不限于硫代磷酸酯，氨基磷酸酯，甲基膦酸酯，手性甲基膦酸酯，2-o-甲基核糖核苷酸和肽核酸(pna)。

　　当在给定氨基酸或多核苷酸序列编号的语境中使用时，术语“参考……编号”或“相应于”是指当将给定氨基酸或多核苷酸序列与参考序列进行比较时，指定的参考序列的残基的编号。当蛋白质中一个氨基酸残基占据在蛋白质中与给定残基占据相同的基本结构位置时，其“相应于”所述给定残基。本领域技术人员将立即识别具有不同编号系统的其它蛋白质中相应于蛋白质(例如本文提供的抗体构建体或抗原结合结构域)中特定位置的残基的身份和位置。例如，通过与蛋白质(例如本文提供的抗体构建体或抗原结合结构域)进行简单的序列比对，在与所述蛋白质比对的其它蛋白质序列中鉴别出相应于所述蛋白质特定位置的残基的身份和位置。例如，当选择的残基占据与kabat40位的轻链苏氨酸相同的基本空间或其它结构关系时，选择的抗体构建体(或抗原结合结构域)中选择的残基相应于kabat40位的轻链苏氨酸。在一些实施方案中，在选择的蛋白质与抗体(或抗原结合结构域)的轻链进行最大同源性比对的情况下，与苏氨酸40比对的选择的蛋白质中的位置被称作相应于苏氨酸40。代替一级序列比对，也可以使用三维结构比对，例如其中将选择的蛋白质的结构与在kabat40位的轻链苏氨酸进行最大对应性比对，并比较整体结构。在这种情况下，在结构模型中占据与苏氨酸40相同的基本位置的氨基酸被认为对应于苏氨酸40残基。

　　“保守修饰的变体”适用于氨基酸和核酸序列。关于特定核酸序列，保守修饰的变体是指编码相同或基本相同氨基酸序列的那些核酸，或其中核酸不编码基本相同的氨基酸序列的那些核酸。由于遗传密码的简并性，大量功能相同的核酸序列编码任何给定的氨基酸残基。例如，密码子gca、gcc，gcg和gcu均编码氨基酸丙氨酸。因此，在丙氨酸由密码子指定的每个位置，可以将密码子改变为所述任何相应密码子而不改变编码的多肽。这种核酸变异是“沉默变异”，其是保守修饰变异的一种。本文中编码多肽的每个核酸序列也描述了核酸的每个可能的沉默变异。本领域技术人员将认识到，可以修饰核酸中的每个密码子(除了aug之外，其通常是甲硫氨酸的唯一密码子，以及除了tgg之外，其通常是色氨酸的唯一密码子)以产生功能相同的分子。因此，关于表达产物而不是关于实际探针序列，编码多肽的核酸的每个沉默变异均包含在每个所述序列中。

　　在两或更多个核酸或多肽序列的语境中，术语“相同”或百分比“相同性”是指当与比较窗或指定区域上进行最大对应比较和比对时，使用以下序列比较算法之一或通过手动比对和目测测量的两或更多个序列或子序列是相同的或具有指定百分比的氨基酸残基或核苷酸是相同的(即与例如本发明完整多肽序列的指定区域或者本发明多肽的各个结构域具有60％相同性，任选65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％相同性)。这种序列然后被称为“基本上相同”。这个定义也指测试序列的互补序列。任选地，相同性存在于长度至少大约50个核苷酸的区域上，或更优选地存在于长度为100-500或1000或更多个核苷酸的区域上。本发明包括与seqidno:1、2、3、4和5中任一序列基本上相同的多肽。

　　适于确定序列相同性百分比和序列相似性的算法的一个示例是blast和blast2.0算法，这些算法分别在altschuletal.(1977)nuc.acidsres.25:3389-3402和altschuletal.(1990)j.mol.biol.215:403-410中描述。进行blast分析的软件可通过国家生物技术信息中心(公开获得。这个算法包括首先通过识别查询序列中长度为w的短字以识别高分序列对(hsp)，其当与数据库序列中相同长度的字比对时匹配或满足一些正值阈值得分t。t被称为邻域字分数阈值(altschuletal.,supra)。这些最初的邻域字hits充当启动搜索以查找包含其的较长hsp的种子。只要可以增加累积比对得分，所述字hits就沿着每个序列在两个方向上延伸。对于核苷酸序列，使用参数m(一对匹配残基的奖励分数；始终0)和n(错配残基的罚分；始终0)计算累积分数。对于氨基酸序列，使用得分矩阵计算累积得分。在以下情况下，字hits停止在每个方向上的延伸：累积比对分数比其最大实现值减少数量x；由于一或多个负分残基比对的累积，累积得分变为零或更低；或到达任一序列的末端。blast算法参数w、t和x确定比对的灵敏度和速度。blastn程序(用于核苷酸序列)默认使用字长(w)为11，预期(e)或10，m＝5，n＝-4以及比较两条链。对于氨基酸序列，blastp程序默认使用字长为3及期望值(e)为10，以及blosum62评分矩阵(见henikoffandhenikoff(1989)proc.natl.acad.sci.usa89:10915)比对(b)为50，预期(e)为10，m＝5，n＝-4，以及比较两条链。

　　p、荧光染料、电子致密剂、酶(例如elisa中常用的酶)、生物素、洋地黄毒苷或半抗原以及可通过例如在肽中掺入放射性标记或者与靶肽特异性反应的抗体而变得可检测的蛋白质或其它实体。可以使用本领域已知的将抗体与标记缀合的任何合适方法，例如使用在hermanson，bioconjugatetechniques1996，academicpress，inc.，sandiego中描述的方法。抗体是具有复杂内部结构的大而复杂的分子(分子量为～150,000或大约1320个氨基酸)。天然抗体分子含有两对相同的多肽链，每对具有一条轻链和一条重链。每个轻链和重链又由两个区域组成：参与结合靶抗原的可变(“v”)区，和与免疫系统其它成分相互作用的恒定(“c”)区。轻链和重链可变区在3维空间中汇聚在一起，形成结合抗原(例如细胞表面上的受体)的可变区。在每个轻链或重链可变区内，存在三个短序列节段(平均长度为10个氨基酸)，称为互补决定区(“cdr”)。抗体可变结构域中的六个cdr(三个来自轻链，三个来自重链)在3维空间中折叠在一起，形成锚定靶抗原上的实际抗体结合位点。cdr的位置和长度已由kabat,e.etal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,u.s.departmentofhealthandhumanservices,1983,1987精确定义。cdr中未包含的可变区部分称为构架(fr)，其形成cdr的环境。

　　如本文所提供的“抗体变体”是指能够结合抗原且包括抗体或其片段的一或多个结构域的多肽。抗体变体的非限制性实例包括单域抗体或纳米抗体、亲和体(比单克隆抗体小的多肽(例如约6kda)及能够以高亲和力结合抗原并模仿单克隆抗体的多肽)，单特异性fab2，双特异性fab2，三特异性fab3，一价iggs，scfv，双特异性二抗体，三特异性三抗体，scfv-fc，微抗体，ignar，v-nar，hcigg，vhh或肽抗体(peptibodies)。如本文所述的“纳米抗体”或“单域抗体”为本领域熟知，是指由单一单体可变抗体结构域组成的抗体片段。如完整抗体一样，其能够选择性地结合特定抗原。如本文提供的“肽抗体”是指(通过共价或非共价接头)附着于抗体的fc结构域的肽部分。本领域已知的抗体变体的其它非限制性实例包括软骨鱼或骆驼科动物产生的抗体。来自骆驼科动物的抗体及其可变区的一般描述及其生产、分离和使用方法可见参考文献wo97/49805和wo97/49805，其以全文及为所有目的并入本文作参考。同样地，来自软骨鱼的抗体及其可变区及其生产、分离和使用方法可见于wo2005/118629，其以全文及为所有目的并入本文作参考。

　　术语“抗体”以其在本领域中众所周知的含义使用。抗体例如以完整免疫球蛋白形式存在或者以各种肽酶消化产生的许多充分鉴定的片段形式存在。因此，例如胃蛋白酶消化铰链区中二硫键下方的抗体以产生f(ab)2，这是fab的二聚体，其自身是通过二硫键与vh-ch1连接的轻链。f(ab)2可以在适度条件下还原以破坏铰链区中的二硫键，从而将f(ab)2二聚体转化为fab单体。fab单体基本上是具有部分铰链区的fab(参见fundamentalimmunology(pauled.,3ded.1993)。虽然根据完整抗体的消化来定义了各个抗体片段，但本领域技术人员将理解这种片段可以化学方法或者通过重组dna方法从头合成。因此，本文所用术语抗体还包括通过修饰整个抗体产生的抗体片段，或使用重组dna方法从头合成的那些(例如单链fv)或使用噬菌体展示文库鉴定的那些(参见例如mccaffertyetal.,nature348:552-554(1990))。

　　抗体例如以完整免疫球蛋白存在，或者以各种肽酶消化产生的许多充分鉴定的片段存在。因此，例如胃蛋白酶消化铰链区中二硫键下方的抗体以产生f(ab)’2，这是fab的二聚体，其自身是通过二硫键与vh-ch1连接的轻链。f(ab)’2可以在适度条件下还原以破坏铰链区的二硫键，从而将f(ab)’2二聚体转化为fab’单体。fab’单体基本上是具有部分铰链区的抗原结合部分(参见fundamentalimmunology(pauled.,3ded.1993))。虽然各个抗体片段以完整抗体的消化定义，但是技术人员可以理解这些片段可以化学方法或通过重组dna方法从头合成。因此，本文所用的术语抗体还包括通过修饰整个抗体产生的抗体片段，或者使用重组dna方法从头合成的那些(例如单链fv)，或者使用噬菌体展示库鉴别的那些(参见例如mccaffertyetal.,nature348:552-554(1990))。

　　当提及蛋白质或肽时，短语“特异性(或选择性)结合抗体”或“与……特异性(或选择性)免疫反应”是指一种结合反应，其确定了通常在蛋白质和其它生物制品的异质群体中所述蛋白质的存在。因此，在指定的免疫测定条件下，指定的抗体与特定蛋白质的结合至少是背景结合的两倍，更通常是多于背景结合的10-100倍。在这种条件下，与抗体的特异性结合通常需要根据对特定蛋白质的特异性选择的抗体。例如，可以选择多克隆抗体以获得仅与所选抗原特异性免疫反应而不与其它蛋白质特异性免疫反应的抗体子集。这种选择可以通过减去与其它分子交叉反应的抗体而实现。可以使用多种免疫测定形式选择与特定蛋白质特异性免疫反应的抗体。例如，通常使用固相elisa免疫测定选择与蛋白质特异性免疫反应的抗体(见例如harlow&lane,usingantibodies,alaboratorymanual(1998)关于可用于确定特异性免疫反应性的免疫测定形式和条件的描述)。

　　“对照”样品或值是指用作参考的样品，通常是已知参考，用于与测试样品进行比较。例如，可以从测试条件下例如在存在测试化合物的情况下获取测试样品，并与已知条件下的样品进行比较，例如在没有测试化合物的情况下(阴性对照)或在存在已知化合物的情况下(阳性对照)。对照也可以代表从多个测试或结果收集的平均值。本领域技术人员将认识到，可以将对照设计为用于评估任何数量的参数。例如，可以设计一种对照，以基于药理学数据(例如半衰期)或治疗措施(例如比较副作用)比较治疗益处。本领域技术人员将理解哪些对照在给定情况下是有价值的，并且能够基于与对照值的比较来分析数据。对照对于确定数据的显著性也很有价值。例如，如果给定参数的值在对照中变化很大，则测试样品中的变化将不被认为是显著的。

　　如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、神经内分泌肿瘤、癌和肉瘤。可以用本文提供的化合物、药物组合物或方法治疗的示例性癌症包括淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、弥漫型大b细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、burkitt’s淋巴瘤)、肉瘤、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、宫颈癌、结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、骨髓瘤、甲状腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如三阴性、er阳性、er阴性、化疗抗性、赫赛汀抗性、her2阳性、多柔比星抗性、他莫昔芬抗性、导管癌、小叶癌、原发性、转移性)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如肝细胞癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、腺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、类癌、肉瘤)、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、肺癌、鳞状细胞癌(例如头、颈或食道)、结直肠癌、白血病(例如成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病)、急性髓细胞性白血病、淋巴瘤、b细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤。额外例子包括甲状腺癌、内分泌系统癌症、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、食道癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺胰岛素瘤(insulanoma)、恶性类癌、膀胱癌、恶性前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺肿瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌、黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺状癌、肝细胞癌、佩吉特病、叶状肿瘤、小叶癌、导管癌、胰腺星状细胞癌、肝星状细胞癌或前列腺癌。

　　术语“白血病”广义上是指血液形成器官的进行性恶性疾病，并且通常以血液和骨髓中白细胞及其前体的增殖和发育畸变为特征。通常根据以下方面对白血病进行临床分类：(1)疾病的持续时间和特征--急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓性的(骨髓源的)，淋巴样的(淋巴源的)或单核细胞的；和(3)血液中异常细胞的数量增加或不增加--白血病的或白细胞缺乏的(亚白血病的)。p388白血病模型被广泛认为是体内抗白血病活性的预测指标。据信无论所治疗的白血病类型是什么，在p388测定中测试阳性的化合物通常将在体内表现出一定水平的抗白血病活性。因此，本申请包括一种治疗白血病的方法，且优选地包括一种治疗如下疾病的方法：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、成人t细胞白血病、非白血性白血病、白细胞不增多性白血病、嗜碱性白血病(basophylicleukemia)、干细胞性白血病(blastcellleukemia)、牛白血病、慢性粒细胞性白血病、皮肤白血病、干细胞性白血病(embryonalleukemia)、嗜酸性粒细胞性白血病、gross白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblasticleukemia)、成血细胞性白血病(hemocytoblasticleukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病(stemcellleukemia)、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小原粒型白血病、单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、naegeli白血病、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、rieder细胞白血病、schillings白血病、干细胞白血病、亚白血性白血病和未分化细胞白血病。

　　如本文所用，术语“转移”，“转移性”和“转移癌”可以互换使用，是指增殖性疾病或失调例如癌症从一个器官或另一不相邻器官或身体部分的扩散。癌症发生在起源部位，例如乳腺，该部位称为原发肿瘤，例如原发性乳腺癌。原发肿瘤或起源部位中的某些癌细胞获得穿透和浸润局部区域中周围正常组织的能力和/或穿透淋巴系统或血管系统的壁、通过该系统循环至机体其它部位和组织的能力。由原发性肿瘤的癌细胞形成的第二临床上可检测的肿瘤称为转移性或继发性肿瘤。当癌细胞转移时，推测转移性肿瘤及其细胞与原始肿瘤的相似。因此，如果肺癌转移到乳腺，则乳腺部位的继发性肿瘤由异常的肺细胞而不是异常的乳腺细胞组成。乳腺中的继发性肿瘤被称为转移性肺癌。因此，短语转移性癌症是指患有或患过原发性肿瘤并患有一种或多种继发性肿瘤的对象中的疾病。短语非转移性癌症或患有非转移性癌症的对象是指其中对象患有原发性肿瘤但没有一或多种继发性肿瘤的疾病。例如，转移性肺癌是指患有原发性肺肿瘤或具有原发性肺肿瘤病史并且在第二位置或多个位置(例如在乳腺中)具有一或多个继发性肿瘤的对象中的疾病。

　　如本文所用，“治疗”或“缓解”或“改善”在本文可互换使用。这些术语是指获得有益或期望结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处的方法。治疗益处是指消除或改善所治疗的基础失调。同样，消除或改善与基础失调相关的一种或多种生理学症状获得了治疗益处，从而在患者中观察到了改善，尽管患者仍可能患有基础失调。为预防益处，可以将组合物施用给有发生特定疾病风险的患者，或施用给报告疾病的一种或多种生理学症状的患者，即使可能尚未对该疾病进行诊断。治疗包括预防疾病，即通过在诱发该疾病之前施用保护性组合物来使该疾病的临床症状不发展；阻抑(suppressing)疾病，即在诱导事件之后但是在疾病的临床出现或再出现之前通过施用保护性组合物来使疾病的临床症状不发展；抑制(inhibiting)疾病，即通过在临床症状最初出现后施用保护性组合物来阻止临床症状的发展；预防疾病的复发和/或缓解疾病，即通过在临床症状最初出现后施用保护性组合物来引起临床症状的消退。例如，本文的某些方法治疗癌症(例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)。例如，本文的某些方法通过减少或降低或预防癌症的发生、生长、转移或进展来治疗癌症；或通过减少癌症症状来治疗癌症。癌症(例如肺癌、卵巢癌、骨肉瘤、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、皮肤癌(例如merkel细胞癌)、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、头颈癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤)的症状是已知的或可以由本领域普通技术人员确定。

　　如本文所用，术语“治疗”是指减少以蛋白酶表达为特征的疾病或状况的一种或多种症状的作用或以蛋白酶表达为特征的疾病或状况的症状的方法。因此，在本文公开的方法中，治疗可以指已确定疾病、状况的严重性或者疾病或状况的症状降低10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。例如，如果与对照相比，对象中的一种或多种疾病症状降低了10％，则认为该疾病的治疗方法为治疗。因此，与天然或对照水平相比，降低可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％，或者10％和100％之间的任何百分比的降低。应当理解，治疗不一定是指疾病、状况或者疾病或状况的症状的治愈或完全消除。此外，如本文所用，减少、降低或抑制包括与对照水平相比10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大的变化，这些术语可以包括但不一定包括完全消除。

　　“有效量”是足以实现所述目的(例如达到其施用效果，治疗疾病，降低酶活性，减轻疾病或状况的一种或多种症状)的量。“有效量”的例子是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一或多种症状的量，其也可以称为“治疗有效量”。一或多种症状的“减轻”(和该短语的语法等价形式)是指降低所述一或多种症状的严重程度或频率，或消除所述一或多种症状。药物的“预防有效量”是当施用给对象时具有预期的预防作用的药物量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理学或状况的发作(或复发)，或减少损伤、疾病、病理或状况或其症状的发作(或复发)的可能性。完全预防作用不一定通过施用一次剂量而发生，并且可以仅在施用一系列剂量后才发生。因此，预防有效量可以在一或多次施用中施用。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶或蛋白质的活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。对于给定类别的药品，可以在文献中找到适当剂量的指南。例如，对于给定参数，有效量将显示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％的增加或减少。功效也可以表示为“倍数”增加或减少。例如，治疗有效量可具有相对于对照的至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍的作用。确切的量将取决于治疗目的，并且本领域技术人员可以使用已知技术来确定(参见例如lieberman,pharmaceuticaldosageforms(vols.1-3,1992)；lloyd,theart,scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding(1999)；pickar,dosagecalculations(1999)；及remington:thescienceandpracticeofpharmacy,20thedition,2003,gennaro,ed.,lippincott,williams&wilkins)。

　　如本文所用，术语“施用”是指给对象：口服施用，作为栓剂、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病变内、鞘内、鼻内或皮下施用而施用，或植入缓释装置，例如微型渗透泵。施用可以通过任何途径进行，包括肠胃外和透粘膜的(例如颊、舌下、腭、牙龈、鼻、、直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其它递送方式包括但不限于使用脂质体配制物、静脉内输注、透皮贴剂等。“共同施用”是指本文所述的组合物在施用一或多种其它治疗例如癌症治疗如化疗、激素治疗、放疗或免疫治疗的同时、仅仅之前或仅仅之后施用。本发明的化合物可以单独施用或可以共同施用给患者。共同施用意指包括化合物的单独或联合(一种以上化合物)的同时或顺序施用。因此，当需要时，制剂也可以与其它活性物质联合(例如以减少代谢降解)。本发明的组合物可以通过经皮、局部途径递送，配制成涂抹棒、溶液、悬液、乳剂、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、果冻、涂料、粉末和气雾剂。

　　适用于口服施用的配制物可以由(a)液体溶液，例如有效量的本文提供的抗体悬浮在稀释剂例如水、盐水或peg400中；(b)分别含有预定量的做为液体、固体、颗粒或明胶的活性成分的胶囊、小袋或片剂；(c)在适当液体中的悬浮液；和(d)合适的乳剂组成。片剂形式可以包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种，以及其它赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学上相容载体。锭剂形式可包含在调味剂例如蔗糖中的活性成分，以及包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶乳剂、凝胶等中的活性成分的软锭剂，其除了活性成分还包含本领域已知的载体。

　　“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于给对象施用活性剂并使其吸收的物质，并且可以被包括在本发明的组合物中而不会对患者产生明显的不良毒理作用。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、nacl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、生理葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物例如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和色素等。可以将这样的制剂灭菌，并且如果需要，可以与不与本发明的化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香族物质等。本领域技术人员将认识到其它药物赋形剂可用于本发明。

　　本发明的组合物可另外包括提供持续释放和/或舒适性的组分。这样的组分包括高分子量阴离子伪粘膜(mucomimetic)聚合物、胶凝多糖和细分的药物载体基质(finely-divideddrugcarriersubstrates)。这些组分在美国专利号4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中详细讨论。这些专利的全部内容出于所有目的以其全文并入本文参考。本发明的组合物也可以作为微球递送，以在体内缓慢释放。例如，可以通过皮内注射含药物的微球来施用微球，其在皮下缓慢释放(参见rao,j.biomatersci.polym.ed.7:623-645,1995)；作为可生物降解和可注射的凝胶配制物施用(参见例如gaopharm.res.12:857-863,1995)；或者，作为口服施用的微球施用(参见例如eyles,j.pharm.pharmacol.49:669-674,1997)。在实施方案中，本发明组合物的配制物可以通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体而递送，即通过使用附着于脂质体的与细胞表面膜蛋白受体结合的受体配体而导致内吞。通过使用脂质体，特别是脂质体表面带有对靶细胞特异的受体配体或另外优先针对特定器官，可以专注于将本发明的组合物在体内递送到靶细胞(参见例如al-muhammed,j.microencapsul.13:293-306,1996；chonn,curr.opin.biotechnol.6:698-708,1995；ostro,am.j.hosp.pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可以作为纳米颗粒递送。

　　本文提供的“重链可变(vh)结构域”是抗体或其片段的重链的抗体可变结构域。类似地，本文提供的“轻链可变(vl)结构域”是抗体或其片段的轻链的抗体可变结构域。在实施方案中，轻链可变(vl)结构域包括抗体可变轻链的cdr1、cdr2、cdr3和fr1、fr2、fr3和fr4(构架区)。因此，抗体可变结构域可以是抗体轻链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是抗体轻链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是抗体片段的轻链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是抗体变体的轻链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是fab的轻链的可变结构域。抗体可变结构域可以是抗体重链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是抗体片段的重链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是抗体变体的重链的可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是fab的重链的可变结构域。鉴于以上，本文提供的抗体可变结构域可以包括或者是抗体、其片段或变体的轻链的可变结构域或者抗体、其片段或变体的重链的可变结构域。因此，在实施方案中，抗体可变结构域是抗体轻链可变结构域。在实施方案中，抗体可变结构域是抗体重链可变结构域。

　　本文提供的抗体可变结构域可以形成抗体、抗体变体或抗体片段的一部分。本文提供的抗体可变结构域(包括其实施方案)可以形成单链可变片段(scfv)的部分。在实施方案中，本文提供的抗体可变结构域(包括其实施方案)形成抗体构建体的一部分。抗体构建体可以是本文描述的抗体构建体(包括其实施方案)。因此，在另一方面，本发明提供了抗体构建体，其包括第一抗体肽，所述第一抗体肽包括：(i)第一抗体可变结构域，其包括如seqidno:1所示的cdr1、如seqidno:2所示的cdr2和如seqidno:3所示的cdr3；和(ii)与所述第一抗体可变结构域结合的第一抗体结构域。在实施方案中，抗体构建体是如图2a所示的构建体。

　　本文提供的“抗体构建体”是指重组多肽或重组多肽复合物，其包括抗体肽(例如第一抗体肽)，所述抗体肽包括抗体可变结构域(例如第一抗体可变结构域)和抗体结构域。在实施方案中，抗体构建体是本文所述的抗体。在实施方案中，抗体构建体是如本文所述的抗体变体。抗体构建体能够通过所述抗体可变结构域至少部分结合抗原，并且可以是单价或多价(例如二价或四价)多肽复合物。本文提供的抗体构建体可以包括一或多个抗体可变结构域(例如第一、第二、第三或第四抗体可变结构域)，形成一或多个抗体肽(例如第一抗体肽或第二抗体肽)的一部分。因此，抗体构建体能够通过一或多个(例如2、3或4个)抗体可变结构域至少部分结合抗原，并且可以因此被分别称为单价、二价或四价抗体构建体。

　　在实施方案中，抗体肽(例如第一抗体肽)包括抗体轻链可变结构域(例如第一抗体轻链可变结构域)、重链恒定2(ch2)结构域(例如第一ch2结构域)和重链恒定3(ch3)结构域(例如第一ch3结构域)。在实施方案中，抗体肽包括第一抗体轻链可变结构域、第二抗体轻链可变结构域、重链恒定2(ch2)结构域和重链恒定3(ch3)结构域。在实施方案中，抗体肽包括抗体轻链可变结构域、重链恒定1(ch1)结构域、重链恒定2(ch2)结构域和重链恒定3(ch3)结构域。对于以上实施方案，结构域和区域的列出顺序相应于它们在抗体肽中从n末端到c末端的顺序。因此，在n端至c端方向，抗体肽可包括抗体轻链可变结构域、重链恒定2(ch2)结构域和重链恒定3(ch3)结构域。此外，在n端至c端方向，抗体肽可包括第一抗体轻链可变结构域、第二抗体轻链可变结构域、重链恒定2(ch2)结构域和重链恒定3(ch3)结构域或者抗体轻链可变结构域、重链恒定1(ch1)结构域、重链恒定2(ch2)结构域和重链恒定3(ch3)结构域。

　　抗体构建体可以进一步包括第一轻链抗体肽和第二轻链抗体肽，其中第一轻链抗体肽和第一抗体肽结合在一起，并且第二轻链抗体肽和第二抗体肽结合在一起。本文提供的轻链抗体肽是指包括本文提供的抗体可变结构域和轻链恒定区/结构域(cl)的多肽。本文提供的“轻链恒定(cl)结构域”是指抗体或其片段的轻链的恒定区。在实施方案中，轻链抗体肽(第一或第二轻链抗体肽)包括抗体轻链可变结构域和轻链恒定结构域(cl)。因此，在n端至c端方向，轻链抗体肽可包括抗体轻链可变结构域和轻链恒定结构域(cl)。第一轻链抗体肽可以通过化学接头(共价或非共价)结合至第一抗体肽，且第二轻链抗体肽可以通过化学接头(共价或非共价)结合至第二抗体肽。

　　如本文所提及，“抗体结构域”是包括如上所述的重链恒定区(ch)的多肽的一部分。抗体结构域可包括一或多个重链恒定结构域(例如ch1、ch2和ch3)。在实施方案中，抗体结构域包括恒定重链2(ch2)结构域和恒定重链3(ch3)结构域。在实施方案中，抗体结构域包括恒定重链1(ch1)结构域、恒定重链2(ch2)结构域和恒定重链3(ch3)结构域。在n端至c端方向，抗体结构域可包括恒定重链2(ch2)结构域和恒定重链3(ch3)结构域。在实施方案中，抗体结构域在n端至c端方向上包括恒定重链1(ch1)结构域、恒定重链2(ch2)结构域和恒定重链3(ch3)结构域。在实施方案中，抗体结构域是人抗体结构域。在实施方案中，抗体结构域是小鼠抗体结构域。在实施方案中，抗体结构域是恒定重链。本文提供的“恒定重链”是包括抗体的一或多个重链恒定结构域的肽基部分。

　　在实施方案中，抗体构建体是单价抗体构建体。本文提供的单价抗体构建体是指抗体构建体，其包括第一抗体肽，所述第一抗体肽包括一个抗体可变结构域(例如第一抗体可变结构域)，其中所述构建体通过所述一个抗体可变结构域至少部分结合抗原。本文提供的单价抗体构建体可以是单链抗体(scfv)，其中抗体可变结构域(例如第一抗体可变结构域)通过化学接头(例如肽接头)与可变重链结构域(例如第一可变重链结构域)结合。如本文提供的“可变重链结构域”是包括fr(构架区)和cdr并且能够结合抗原的肽基部分。在实施方案中，可变重链结构域包括可变重链(vh)。在实施方案中，可变重链结构域是可变重链(vh)。因此，在实施方案中，第一抗体结构域是第一可变重链结构域。在实施方案中，抗体构建体是单链抗体(scfv)。在实施方案中，抗体构建体是单域抗体(纳米抗体)。

　　本文提供的第一抗体肽可包括一或多个恒定重链结构域(例如ch1，ch2，ch3)。在实施方案中，第一抗体肽还包括第一恒定重链1(ch1)结构域。在实施方案中，第一ch1结构域形成第一抗体结构域的一部分。在实施方案中，第一抗体可变结构域通过第一ch1结构域结合至第一抗体结构域。在实施方案中，第一抗体可变结构域通过化学接头与第一ch1结构域结合。在实施方案中，第一抗体可变结构域通过键结合至第一ch1结构域。在实施方案中，第一抗体可变结构域通过第一ch1结构域结合至第一ch2结构域。在实施方案中，第一ch2结构域通过化学接头与第一ch1结构域结合。在实施方案中，第一ch2结构域通过肽接头与第一ch1结构域结合。

　　本文提供的抗体构建体(包括其实施方案)可以是二价抗体构建体。当本文提供的抗体构建体是二价构建体时，抗体构建体包括第二抗体可变结构域。在二价抗体构建体中，第二抗体可变结构域可以形成第一抗体肽的一部分。当第二抗体可变结构域形成第一抗体肽的一部分时，第二抗体可变结构域通过第一抗体可变结构域与抗体结构域结合。因此，在实施方案中，第一抗体肽包括通过第一抗体可变结构域与抗体结构域结合的第二抗体可变结构域。在一个实施方案中，第一抗体可变结构域是第一抗体轻链可变结构域，第二抗体可变结构域是第二抗体轻链可变结构域并且第一抗体结构域是第一恒定重链，其由结合至第一ch3结构域的第一ch2结构域组成，其中第二抗体可变结构域通过第一抗体可变结构域结合至第一抗体结构域。

　　本文提供的抗体构建体(包括其实施方案)可以是四价抗体构建体。当本文提供的抗体构建体(包括其实施方案)是四价抗体构建体时，抗体构建体包括本文提供的四个抗体可变结构域(例如第一、第二、第三和第四抗体可变结构域)。在四价抗体构建体中，第三抗体可变结构域可以形成第一抗体肽的一部分，第四抗体可变结构域可以形成第二抗体肽的一部分。当第三抗体可变结构域形成第一抗体肽的一部分及第四抗体可变结构域形成第二抗体肽的一部分时，第三抗体可变结构域通过第一抗体可变结构域与第一抗体结构域结合，第四抗体可变结构域通过第二抗体可变结构域与第二抗体结构域结合。因此，第一抗体肽可以包括通过第一抗体可变结构域与第一抗体结构域结合的第三抗体可变结构域，第二抗体肽可以包括通过第二抗体可变结构域与第二抗体结构域结合的第四抗体可变结构域。因此，在实施方案中，抗体构建体是四价抗体构建体，其进一步包括与第一抗体肽结合的第三抗体可变结构域和与第二抗体肽结合的第四抗体可变结构域。在实施方案中，第三抗体可变结构域形成第一抗体肽的一部分，第四抗体可变结构域形成第二抗体肽的一部分。在实施方案中，第三抗体可变结构域通过第一抗体可变结构域与第一抗体结构域结合。在实施方案中，第三抗体可变结构域通过第一抗体可变结构域与第一ch2结构域结合。在实施方案中，第四抗体可变结构域通过第二抗体可变结构域与第二抗体结构域结合。在实施方案中，第四抗体可变结构域通过第二抗体可变结构域与第二ch2结构域结合。

　　或者，第三抗体可变结构域可以形成第一轻链抗体肽的一部分，第四抗体可变结构域可以形成第二轻链抗体肽的一部分，其中第一轻链抗体肽与第一抗体肽结合，并且第二轻链抗体肽与第二抗体肽结合。第一轻链抗体肽可以通过化学接头与第一抗体肽结合。第一轻链抗体肽可以通过共价接头与第一抗体肽结合。第一轻链抗体肽可以通过二硫化物接头与第一抗体肽结合。第二轻链抗体肽可以通过化学接头与第二抗体肽结合。第二轻链抗体肽可以通过共价接头与第二抗体肽结合。第二轻链抗体肽可以通过二硫化物接头与第二抗体肽结合。因此，在实施方案中，第三抗体可变结构域形成与第一抗体肽结合的第一轻链抗体肽的一部分，第四抗体可变结构域形成与第二抗体肽结合的第二轻链抗体肽的一部分。

　　在一个实施方案中，第一抗体可变结构域是第一抗体轻链可变结构域，第二抗体可变结构域是第二抗体轻链可变结构域，第三抗体可变结构域是第三抗体轻链可变结构域，第四抗体可变结构域是第四抗体轻链可变结构域，第一抗体结构域是由通过第一ch2结构域与第一ch3结构域结合的第一ch1结构域组成的第一恒定重链，第二抗体结构域是由通过第二ch2结构域与第二ch3结构域结合的第二ch1结构域组成的第二恒定重链，其中第三抗体可变结构域形成第一抗体轻链肽的一部分，第四抗体可变结构域形成第二抗体轻链肽的一部分，第一抗体轻链肽与第一抗体肽结合，第二抗体轻链肽与第二抗体肽结合。在另一个实施方案中，第一抗体肽和第二抗体肽结合在一起。

　　在实施方案中，抗体构建体由包括seqidno:4，seqidno:6，seqidno:7，seqidno:8或seqidno:9的序列的分离的核酸编码。在实施方案中，抗体构建体由包括seqidno:4的序列的分离的核酸编码。在实施方案中，抗体构建体由包括seqidno:6的序列的分离的核酸编码。在实施方案中，抗体构建体由包括seqidno:7的序列的分离的核酸编码。在实施方案中，抗体构建体由包括seqidno:8的序列的分离的核酸编码。在实施方案中，抗体构建体由包括seqidno:9的序列的分离的核酸编码。在实施方案中，抗体可变结构域由包含seqidno:4的核酸编码。在实施方案中，抗体可变结构域由seqidno:4编码。

　　抗体构建体的药物组合物可以根据本领域公知和常规实践的方法来制备。参见例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy,mackpublishingco.，第20版，2000；及sustainedandcontrolledreleasedrugdeliverysystems,j.r.robinson,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1978。药物组合物优选在gmp条件下制备。通常，将治疗有效剂量或有效剂量的抗体构建体用于本发明的药物组合物中。可以通过本领域技术人员已知的常规方法将本文提供的抗体构建体配制成药学上可接受的剂型。调整剂量方案以提供最佳的希望应答(例如治疗应答)。例如，可以施用单次推注，可以随时间施用数个分开的剂量，或者可以根据治疗情况的迫切需要按比例减少或增加剂量。抗体构建体与其它疗法或药物联合配制可能是有利的。为了易于施用和剂量均匀，以剂量单位形式配制肠胃外组合物可能是有利的。如本文所用，剂量单位形式是指适合于作为用于待治疗对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位包含预定数量的抗体构建体，该预定数量经计算与所需的药物赋形剂一起产生所需的治疗效果。

　　医师或兽医开始时可以将药物组合物中使用的本发明的抗体构建体的剂量低于达到期望的治疗效果所需的水平，并逐渐增加剂量直至达到期望的效果。通常，本发明组合物的有效剂量根据许多不同因素而变化，所述因素包括待治疗的具体疾病或状况，施用手段，靶部位，患者的生理状态，患者是人还是动物，施用的其它药物以及治疗是预防性还是治疗性的。需要调整治疗剂量以优化安全性和功效。为与抗体一起施用，剂量范围为约0.0001至约100mg/kg宿主体重，更通常为0.01至5mg/kg宿主体重。例如，剂量可以是1mg/kg体重或10mg/kg体重或在1-10mg/kg的范围内。一种示例性的治疗方案是每两周一次或每月一次或每3至6个月一次施用。

　　本文提供的抗体构建体可以多次施用。单一剂量之间的间隔可以是每周、每月或每年。如通过测量患者中抗体构建体的血液水平所指示，间隔也可以是不规则的。在某些方法中，调整剂量以使血浆抗体构建体浓度达到1-1000μg/ml，在某些方法中为25-300μg/ml。或者，抗体可以作为缓释配制物施用，在这种情况下，需要较低频率施用。剂量和频率根据抗体构建体在患者体内的半衰期而变化。通常，人源化抗体(例如抗体构建体)显示出比嵌合抗体和非人抗体更长的半衰期。施用的剂量和频率可以根据治疗是预防性还是治疗性而变化。在预防性应用中，在很长一段时间内以相对不频繁的间隔施用相对低的剂量。一些患者终生持续接受治疗。在治疗应用中，有时需要以相对短的时间间隔使用相对高的剂量，直到疾病的进展降低或终止，并且优选直到患者显示出疾病症状的部分或完全缓解。此后，可以给患者施用预防方案。

　　“抗癌剂”按照其直接的普通含义使用，是指具有抗肿瘤性质或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物(例如化合物，药物，拮抗剂，抑制剂，调节剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是化疗剂。在一些实施方案中，抗癌剂是本文指明的在治疗癌症的方法中有用的药物。在一些实施方案中，抗癌剂是由fda或美国以外的国家的类似监管机构批准的用于治疗癌症的药物。抗癌剂的实例包括但不限于mek(例如mek1，mek2或mek1和mek2)抑制剂(例如xl518，ci-1040，pd035901，司美替尼(selumetinib)/azd6244，gsk1120212/曲美替尼(trametinib)，gdc-0973，arry-162，arry-300，azd8330，pd0325901，u0126，pd98059，tak-733，pd318088，as703026，bay869766)，烷化剂(例如环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，白消安，美法仑，氮芥(mechlorethamine)，乌拉莫司汀，塞替派，亚硝基脲，氮芥(例如mechloroethamine，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，meiphalan)，乙撑亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺，噻替派)，烷基磺酸盐(例如白消安)，亚硝基脲(例如卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，链脲霉素)，三氮烯(去卡巴嗪)，抗代谢物(例如5-硫唑嘌呤，亚叶酸，卡培他滨，氟达拉滨，吉西他滨，培美曲塞，雷替曲塞，叶酸类似物(例如甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶，氟瑞啶(floxouridine)，阿糖胞苷)，嘌呤类似物(例如巯基嘌呤，硫代鸟嘌呤，喷司他汀等)，植物生物碱(例如长春新碱，长春碱，长春瑞滨，长春地辛，鬼臼毒素，紫杉醇，多西他赛等)，拓扑异构酶抑制剂(例如伊立替康，托泊替康，安吖啶，依托泊苷(vp16)，磷酸依托泊苷，替尼泊苷等)，抗肿瘤抗生素(例如多柔比星，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，放线菌素，博来霉素，丝裂霉素，米托蒽醌，普卡霉素等)，铂基化合物(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂)，蒽二酮(例如米托蒽醌)，取代的尿素(例如羟基脲)，甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼)，肾上腺皮质激素抑制剂(例如米托坦，氨鲁米特)，表鬼臼毒素(例如依托泊苷)，抗生素(例如柔红霉素，多柔比星，博来霉素)，酶(例如l-天冬酰胺酶)，丝裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂(例如u0126，pd98059，pd184352，pd0325901，arry-142886，sb239063，sp600125，bay43-9006，渥曼青霉素，或者ly294002，syk抑制剂，mtor抑制剂，抗体(例如美罗华(rituxan))，棉酚(gossyphol)，genasense，多酚e，chlorofusin，所有反式维甲酸(atra)，苔藓抑素，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(trail)，5-氮-2-脱氧胞苷，所有反式视黄酸，多柔比星，长春新碱，依托泊苷，吉西他滨，伊马替尼(gleevec.rtm.)，格尔德霉素，17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-aag)，黄酮哌啶醇(flavopiridol)，ly294002，硼替佐米，曲妥珠单抗，bay11-7082，pkc412，pd184352，20-epi-1，25二羟基维生素d3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；adecypenol；阿多来新；阿地白介素；all-tk拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂d；拮抗剂g；antarelix；抗背突形态发生蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogeneticprotein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤物(antineoplaston)；反义寡核苷酸；阿非科林甘氨酸盐；凋亡基因调节剂；凋亡调节剂；脱嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；重氮酪氨酸；浆果赤霉素iii衍生物；balanol；巴马司他；bcr/abl拮抗剂；benzochlorins；苯酰基星状孢子素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；beta-alethine；betaclamycinb；白桦脂酸；bfgf抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙定基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；双枸橼酸环己噻卓酯a(bistratenea)；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸硫酸亚胺；卡泊三醇；calphostinc；喜树碱衍生物；金丝雀痘il-2；卡培他滨；咪唑羧酰胺-氨基-；羧基酰胺；carestm3；carn700；软骨衍生抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(icos)；栗精胺；杀菌肽b；西曲瑞克；二氢卟酚类；氯喹噁啉氨苯磺胺(chloroquinoxalinesulfonamide)；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycina；collismycinb；考布他汀a4；考布他汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycina衍生物；curacina；环五蒽醌类(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；cytarabineocfosfate；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢代代宁b；地洛瑞林；；dexifosfamide；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁b；didox；二乙基正精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮胞苷；9-dioxamycin；二苯基螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈酚；多卡米星sa；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；爱普列特；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维a胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮哌啶醇(flavopiridol)；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；gadoliniumtexaphyrin；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；神经生长因子(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；咪唑并吖啶酮类(imidazoacridones)；咪喹莫特；免疫刺激肽；-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；甘薯苦醇，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinb；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalidef；lamellarin-ntriacetate；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸(lombricine)；洛美曲索；氟尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；lutetiumtexaphyrin；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatina；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；mif抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；错配双链rna；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；mitotoxin成纤维细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜；单磷酰脂质a+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；多药耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制基因1的疗法；芥子抗癌药；mycaperoxideb；分支杆菌细胞壁提取物；myriaporone；n-乙酰基地那林；n-取代的苯甲酰胺类；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；一氧化二氮抗氧化剂；nitrullyn；o6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口服细胞因子诱导物；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；palauamine；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米磷酸；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬；parabactin；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；吩嗪霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌制剂(picibanil)；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；placetina；placetinb；纤溶酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；；丙基双吖啶酮；前列腺素j2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白a的免疫调节剂；蛋白激酶c抑制剂；蛋白激酶c抑制剂，microalgal；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡啶氧基化血红蛋白聚氧乙烯缀合物(pyridoxylatedhemoglobinpolyoxyethylerieconjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-gap抑制剂；去甲基化瑞替普汀；铼re186依替膦酸；根霉素；核酶；riiretinamide；罗谷亚胺；rohitukine；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneb1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；sarcnu；sarcophytola；沙格司亭；sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；sizofuran；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；磷乙天冬氨酸(sparfosicacid)；spicamycind；螺莫司汀；splenopentin；spongistatin1；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶素抑制剂；sulfinosine；强效血管活性肠肽拮抗剂；suradista；舒拉明；苦马豆素；合成葡糖氨基聚糖类；他莫司汀；tamoxifenmethiodide；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；喃氟啶；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；锡乙基初红紫素(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；ubc抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinb；载体系统，红细胞基因疗法；维拉雷琐；藜芦明(veramine)；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维c(zilascorb)；净司他丁斯酯，亚德里亚霉素，放线菌素d，博来霉素，长春碱，顺。